Revisão sistemática e meta-análise da eficácia e segurança da ciclosporina para o tratamento de dermatite atópica em cães.

JEAN STEFFAN, CLAUDE FAVROT E RALF MUELLER

Resumo: a eficácia da Ciclosporina A (CsA) para o tratamento da dermatite atópica canina foi avaliada baseado na revisão sistemática de estudos clínicos prospectivos publicados entre 2001 e 2005. Dez estudos com adequadas características foram incluídos. Estes estudos abrangeram 799 cães, 672 (84%) tratados com ciclosporina, 160 (20%) com placebo, 74 (9%) com glicocorticóides orais e 23 (3%) com antihistamínicos. A duração do tratamento variou de 2 semanas a 6 meses. Para a análise de segurança os dados foram coletados de 660 cães. O padrão lesional com base na data inicial apresentou melhora da ordem de 30-52%, 53-84% e 52-69% após 4, 8 e 16 semanas, respectivamente. A porcentagens de cães com prurido brando aumentou de 0-13% na inclusão para 32-59% e 46-90% após 4 e 12 semanas, respectivamente. Na maior parte dos estudos, a freqüência de administração de ciclosporina pode ser reduzida para a cada 48 horas em 40 a 50% dos pacientes após 4 semanas e duas vezes por semana em 20-26% dos cães apos 12-16 semanas. A meta-análise confirmou efeitos altamente significativos da ciclosporina comparada ao placebo, mas não entre ciclosporina oral e glicocorticóides. A severidade da doença, a idade e o peso corpóreo não influenciaram o sucesso do tratamento. Melhora de mais de 50% do padrão lesional com relação ao início do tratamento foi preditivo de uma melhor resposta durante a manutenção do tratamento. Episódios eméticos e fezes pastosas / diarréia foram os efeitos colaterais mais freqüentes vistos pelo menos uma vez durante os estudos. Estes ocorreram em 25% e 15% dos animais, respectivamente. A freqüência de qualquer outro tipo de efeito colateral foi menor do que 2,1%. Em suma, a administração de CsA para o tratamento de dermatite atópica canina foi tão efetiva quanto a de glicocorticóides, e os efeitos adversos foram mínimos.

Comentários:

A Ciclosporina A (CsA) é um composto isolado de extratos do fungo telúrico ( Tolypocladium inflatum gams ) desde o início dos anos setenta. Este fármaco tem sido utilizado na prevenção da rejeição de transplante de órgãos em humanos desde 1977 sendo também empregado como imunomodulador em diversas dermatoses inflamatórias, como dermatite atópica e psoríase.

A CsA se liga à proteína intracelular ciclofilina-1, formando um complexo que inibe a calcineurina. Portanto, a CsA é classificado com um inibidor de calcineurina. A calcineurina é uma proteína responsável pela transmissão de informações da membrana celular para o núcleo. Estes complexos de ciclosporina, os quais se ligam à calcineurina, inibem a transdução de sinais para o núcleo resultando na interrupção ou diminuição da síntese de muitas citocinas, principalmente a Interleucina-2 (IL-2). As diminuições da transcrição de IL-2 e da resposta dos linfócitos-T a isso resultam na inibição da proliferação de linfócitos-T helper e linfócitos-T citotóxicos. A CsA não causa alteração com relação à imunidade humoral, portanto, as vacina que estimulam a resposta protetora humoral não são afetados negativamente por este fármaco.

Devido às suas propriedades lipofílicas, a CsA é amplamente distribuída na maioria dos tecidos com exceção da barreira hematoencefálica. Este fármaco é metabolizado principalmente pelo sistema de enzimas Citocromo P450, especificamente pelo CYP3A4, no fígado e no intestino. Fármacos que inibam o CYP3A4 ou compitam com a glicoproteína-P podem alterar o metabolismo da CsA substancialmente. Embora um grande numero de fármacos altere o metabolismo da CsA em seres humanos poucos possuem relevância em medicina veterinária. O cetoconazol é um destes fármacos que possui uma interação farmacológica além de importante muito útil em veterinária pois suprime as enzimas do citocromo P450 o que diminui a eliminação e aumenta a concentração plasmática de CsA. A administração de CsA concomitante ao uso de cetoconazol na dosagem de 5 a 10 mg/kg/dia resulta em uma diminuição na dose de CsA em 50% a 75%, diminuindo em muito seu custo.

A CsA deve ser administrada 2 horas antes ou apos a alimentação, embora o jejum seja menos importante quando se utiliza a fórmula microemulsificada. A mensuração dos níveis séricos de CsA não é necessária em medicina veterinária devido à sua ampla margem de segurança e falta de correlação entre sua eficácia e os níveis séricos. A CsA é eliminada principalmente pelo sistema biliar, havendo uma menor fração excretada pelos rins.

A CsA tem sido avaliada como opção terapêutica principalmente nos casos de atopia ou fístula/furunculose perineal alem de pênfigo foliáceo, lupus eritematoso, adenite sebácea dentre outras. Tem sido utilizada na dosagem de 5-10 mg/kg/dia por via oral. Como a CsA não atua nos receptores para glicocorticóides, pode ser utilizada concomitantemente com esta classe de medicamentos ou naqueles animais aos quais já encontramos taquifilaxia pelos glicocorticóides.

Os efeitos colaterais são vistos com relativa freqüência em humanos, principalmente nefrotoxicidade, hipertensão e hepatotoxicidade. Já em medicina veterinária estes são mais raros. Os distúrbios gastrintestinais (vômitos, diarréia e disorexia) são os mais vistos, porem são prontamente resolvidos com a interrupção do tratamento, divisão da dose total em duas administrações diárias, administração do medicamento com pequenas quantidades de alimento ou com a coadministração de antieméticos. Outros efeitos colaterais em cães foram vistos ao se administrar doses mais elevadas (>45 mg/kg/dia), incluindo, hiperplasia gengival, papilomatose, hirsutismo, bacteriúria, piodermites, dermatite psoriasiforme, nefropatia e supressão da medula óssea.

Por fim, a ciclosporina A se demonstra uma ótima opção terapêutica com poucos efeitos colaterais, porem com custo ainda um pouco elevado, principalmente em animais de maior porte.

Referencias bibliográficas:

STEFFAN, J., C. FAVROT, et al. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of cyclosporin for the treatment of atopic dermatitis in dogs . Vet Dermatol 2006; 17(1): 3-16.

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